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N-氨甲酰谷氨酸的藥用小知識(shí)
發(fā)布時(shí)間:2023-09-12 關(guān)注:3886
2003年1月24日,Carglumic acid (卡谷氨酸片)獲得歐盟(EMEA)批準(zhǔn),用于治療新生兒先天性 N一乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺失引起的高血氨癥。2010年3月18日,通過FDA批準(zhǔn),應(yīng)用治療NAGS缺乏癥引起的急性高氨血癥。2023年6月29日,國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)官網(wǎng)公示,Recordati集團(tuán)中國全資子公司銳康迪醫(yī)藥申報(bào)的5.1類新藥卡谷氨酸分散片在中國獲批。根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)優(yōu)先審評(píng)公示,該藥本次獲批的適應(yīng)癥為成人及兒童高氨血癥患者。公開資料顯示,卡谷氨酸分散片是一款血液疾病治療藥物,其有效成分卡谷氨酸是一個(gè)合成的N-乙酰谷氨酸(NAG)結(jié)構(gòu)類似物——N-氨甲酰谷氨酸(NCG)。
圖1:中國國家藥監(jiān)局(NMPA)官網(wǎng)公示圖
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N-氨甲酰谷氨酸概述
NCG(N-carbamylglutamate),中文名稱為N-氨甲酰谷氨酸,分子式為C6H10N2O5,相對(duì)分子量為190.15Da,外觀和性狀是白色或白色結(jié)晶粉末,在20℃下,水中溶解度2.23g/100g,室溫飽和溶液條件下pH為2.5,是N-乙酰谷氨酸(N-acetylglutamate,NAG)的結(jié)構(gòu)類似物。
圖2:NCG和NAG的結(jié)構(gòu)式
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N-氨甲酰谷氨酸作用
NCG在機(jī)體內(nèi)與NAG有相同的功效,發(fā)揮作用參與機(jī)體尿素循環(huán),NAG是內(nèi)源合成的限速酶-氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)的變構(gòu)催化劑,是精氨酸合成途徑的必需輔助因子。但是外源補(bǔ)充NAG,在小腸和胞液中被降解,不能進(jìn)入線粒體起作用。相較于NAG,NCG的性質(zhì)穩(wěn)定,難被機(jī)體降解,半衰期長。
NCG可以激活氨甲酰磷酸合成酶(CPS),加速尿素循環(huán),降低血氨濃度,是促進(jìn)精氨酸內(nèi)源性合成的關(guān)鍵物質(zhì)。精氨酸可產(chǎn)生NO和多胺(腐胺、亞精胺、精胺),NO在免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面有重要作用。
圖4:NCG作用機(jī)理圖
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N-氨甲酰谷氨酸醫(yī)藥應(yīng)用
以NCG為主研制的藥物主要應(yīng)用于高氨血癥的治療和預(yù)防,此類藥物被命名為卡谷氨酸分散片,英文商品名為Carbaglu。氨是一種神經(jīng)毒性化合物,通過肝酶從尿素循環(huán)中解毒。一些遺傳或獲得性疾病可使血液中氨濃度升高,由于氨對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害。生理狀態(tài)下,人體可以通過尿素循環(huán)、合成谷氨酰胺、腎臟泌氨等方式使氨的濃度維持在較低水平。當(dāng)血氨>55μmol/L或新生兒血氨>80μmol/L時(shí),可診斷為高氨血癥,臨床表現(xiàn)為肌張力降低、驚厥發(fā)作、嘔吐、厭食蛋白傾向和精神行為異常等。如果不及時(shí)治療,高氨血癥可以在幾小時(shí)至幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)引起神經(jīng)系統(tǒng)惡化。
起初,卡谷氨酸分散片被FDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法的輔助療法,治療NAGS缺乏癥引起的急性高氨血癥,以及用于NAGS缺乏癥引起的慢性高氨血癥的維持治療。2021年1月,FDA又批準(zhǔn)卡谷氨酸分散片的新適應(yīng)癥,輔助標(biāo)準(zhǔn)治療方案,用于兒童和成人患者丙酸血癥(PA)或甲基丙二酸血癥(MMA)所致急性高氨血癥的治療。有研究表明,NCG和NAG可作為CPS1的激活輔助因子,口服可恢復(fù)尿原功能并使感染患者的氨水平正常化。此外,Tubili等研究發(fā)現(xiàn),由甲基丙二酸血癥(MMA)引起的急性高氨血癥通過將Carbaglu作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理輔助治療中,Carbaglu (50mg/kg/天)治療7 - 16個(gè)月后,代謝失代償發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度下降?;颊呤秤纳?,體重增加,天然蛋白質(zhì)攝入量增加。研究人員通過這項(xiàng)研究推斷,除了在急性高氨血癥治療中的短期和長期益處外,Carbaglu的出現(xiàn)更為嚴(yán)重PA和MMA患者的長期治療提供有效且良好的方法。
圖5:卡谷氨酸作用機(jī)制圖
注:卡谷氨酸是N-乙酰谷氨酸(NAG)的結(jié)構(gòu)類似物,可以替代NAG去有效激活尿素循環(huán)關(guān)鍵酶氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1),繞過上游通路異常、有效恢復(fù)尿素循環(huán),降低血氨。
NCG除了可以用于預(yù)防高血氨癥、還可以治療遺傳性疾病楓糖尿癥,同時(shí)可以作為營養(yǎng)強(qiáng)化劑或保健品顯著增加肌肉含量。截止目前,以NCG為主的藥物主要在國外研究較多,國內(nèi)主要應(yīng)用于動(dòng)物生產(chǎn)中。今年NMPA官網(wǎng)公示,卡谷氨酸分散片正式在中國獲批,相信以后N-氨甲酰谷氨酸也將會(huì)為中國的醫(yī)療行業(yè)提供一定的幫助。
END